Ses centres  d’intérêts embrassent tout l’arc de la pensée antique païenne et chrétienne, et ses contributions les plus importantes ont touché peu à peu à l’oeuvre d’Aristote, Platon, Plotin, Socrate, Augustin. Il a étudié chacun de ces auteurs, en allant, dans un certain sens, contre-courant, et en inaugurant une nouvelle clé de lecture.

La nouvelle lecture que Reale a donnée d’Aristote, a remis en question l’interprétation, bien établie consolidée de Werner Jaeger, selon lequel les essais aristotéliciens suivent, dans une manière positiviste, un cours historique-génétique, qui part de la théologie, passe par la métaphysique et aboutit finalement aux sciences; Reale a démontré, au contraire, l’unité fondamentale de la pensée métaphysique du philosophe grecque.

En ce qui concerne Platon, Reale, en introduisant en Italie les études de l’école platonicienne de Tubingen, a porté un coup à l’interprétation romantique de Platon lui-même, qui remonte à Friedrich Schleiermacher; Reale a aussi réévalué le sens et l’importance des soi-disantes « doctrines non-écrites » , c’est-à-dire les enseignements que Platon donnait seulement de façon orale à l’intérieur de l’académie et qu’on connaît grâce aux témoignages des disciples; dans ce sens, Platon se révèle être le témoin et l’interprète plus génial de ce  moment particulier de la civilisation grecque, qui était en train de passer de la culture de l’oralité à celle de l’écriture.

En ce qui concerne Plotin, Reale a détruit la thèse principale de Eduard Zeller, qui voyait dans le fameux philosophe néoplatonicien le principal théoricien du panthéisme et de l’immanentisme ; au contraire, Reale a relu Plotin comme le champion de la transcendance métaphysique de l’Un.

L’interprétation que Reale a donnée de Socrate, d’une manière analogue, résout les apories de la soi-disante « question socratique », entrée dans une impasse après les études d’Olof Gigon selon qui, on ne peut rien savoir de Socrate avec certitude. Reale a inauguré une nouvelle façon d’interpréter Socrate, non seulement en cherchant de résoudre à partir de l’intérieur les témoignages contradictoires des élèves, mais surtout en  considérant le contexte de la philosophie grecque avant et après Socrate. De cette façon, la découverte socratique du concept de « psyché » comme essence et noyau pesant de l’homme, est mise en évidence.

Enfin en ce qui concerne Augustin, les études de Reale tendent à replacer cet auteur dans le contexte néoplatonicien de la fin de l’antiquité et donc au moment de l’impact du Christianisme avec la philosophie grecque en le dépouillant de toutes les autres interprétations de l’augustinisme médiéval.

Au-delà du domaine spécifique de la philosophie antique et de la fin de l’antiquité, Reale s’est occupé, à divers titre, aussi de l’histoire de la philosophie en général: par exemple, de la rédaction du réputé manuel pour les lycées, écrit avec Dario Antiseri, et de la direction des collections philosophiques «Classiques de la Philosophie» [Classici della filosofia] et «Textes en vis-à-vis» [Testi a fronte] de la maison d'éditions Bompiani.

Reale a traduit et commenté en italien beaucoup d’œuvres de Platon, d’Aristote, de Plotin (dans la nouvelle édition des Enneadi vient de sortir pour la collection « I Meridiani » de Mondadori ; en outre, ses principaux essais sont les suivants : Le concept de philosophie avant et l’unité de la Métaphysique d’Aristote (1961) [Il concetto di filosofia prima e l’unità della Metafisica di Aristotele]; Histoire de la philosophie antique [Storia della filosofia antica], en 5 volumes (1975, plusieurs fois réédité); Pour une nouvelle interprétation de Platon (1991) [Per una nouva interpretazione di Platone]; sagesse antique (1996) [Saggezza antica]; Eros, démon médiateur (1997) [Eros, demone mediatore]; Platon, à la recherche du savoir secret (1997) [Platone, alla ricerca della saggezza segreta]; Corps, âme, santé (1998) [Corpo, anima e salute]; Socrate. A la recherche du savoir humain (1999) [Socrate. Alla scoperta della sapienza umana]; La pensée antique (2001) [Il pensiero antico].

Parmi les nombreuses distinctions honorifiques qu’il a reçues, on peut rappeler les « doctorats honoris causa » de l’Académie Internationale de Philosophie de Liechtenstein, de l’ Université Catholique de Lubino, de l’ Université d’Etat de Moscou ; le prix «Roncisvalle » de l’université de Navarra, la citoyenneté d'honneur de Siracuse. Giovanni Reale pense que l’esprit spirituel qui caractérise la pensé occidentale est constitué par  la philosophie créée par les Grecs. C’est en effet le logos grec qui caractérise les deux composantes essentielles de la pensée occidentale et, précisément qui a fourni les instruments conceptuels pour élaborer la Révélation chrétienne et qui a crée la particulière mentalité à partir desquelles sont nées les sciences et la technique.

Mais, si on ne  peut pas comprendre la culture occidentale sans la philosophie des Grecs, celle-ci, à son tour, ne peut être  comprise sans la métaphysique comme étude de l’entier. Le travail que  Reale développe, en étudiant les grands penseurs du passé, vise à permettre une comparaison avec la métaphysique antique et moderne. La préférence qu’il accorde à Platon vient du fait que le philosophe athénien est, avec la « deuxième navigation » dont il parle dans le « Phédon », le vrai créateur de cette problématique. Giovanni Reale, qui est un des plus grands spécialistes au niveau mondial, devient le porte-parole   « d’un  retour médité aux origines de notre culture », à travers la relecture des  classiques, en particulier de Platon, dont Reale - en accord avec l’école de Tubingen - donne une interprétation révolutionnaire ; en faisant cela il met aussi en évidence l’importance première des « doctrines non-écrites » (agrafa dògmata)  que les disciples de Platon ont rapportées (Aristote en premier lieu). Dans son fameux livre Pour une nouvelle interprétation de Platon (1997) Reale fait apparaître l’image d’un Platon différent, un Platon oral et – dans un certain sens – dogmatique : au reste, n’est-ce pas (par exemple dans le Lettre VII) Platon lui-même qui nous assure que la philosophie doit être recherchée ailleurs que dans les écrits?

Le corpus même des essais platoniciens, qui nous est parvenu presque complet (circonstance unique dans l’histoire de la pensée), ne présente pas l’unité systématique qu’on pourrait imaginer ; et donc, encore une fois, cette hypothèse joue en faveur de la thèse selon laquelle le vrai Platon devrait être recherché ailleurs, et, plus exactement dans les « doctrines non-écrites ». Reale, spécialiste également très attentif d’Aristote, démasque la thèse de Jaeger, selon laquelle l’œuvre ne présenterait pas une unité mais serait plutôt une espèce de ramassis philosophique (et, en particulier, le livre XII remonterait – à cause de son remarquable intérêt théologique – à la jeunesse du philosophe grecque) : bien loin de se réduire à un amas d’œuvres qui remonte à différents époques et contextes, la Métaphysique d’Aristote – comme Reale le constate dans Le concept de philosophie avant  et l’unité de la Métaphysique d’Aristote (1961) – est une œuvre profondément unitaire, au centre de laquelle demeure la définition de Métaphysique – qui est : a) science des causes et des principes primaires b) science de l’être en tant que tel, c) science de la substance, d) science théologique e) science de la vérité. Dans son œuvre Sagesse antique (1995), Reale soutient que « tous les maux dont l’homme souffre aujourd’hui ont leurs racines dans le nihilisme » et donc qu’ « un remède énergique de ces maux impliquerait leur déracinement, c’est-à-dire la victoire du nihilisme, à travers la récupération des idéaux et des valeurs suprêmes, et le dépassement de l’athéisme ». Toutefois ce qu’il propose « n’est absolument pas un retour acritique à certaines idées du passé, mais l’assimilation et la jouissance de quelques messages de la sagesse antique, qui, bien reçus et médités, sans guérir peuvent au moins adoucir les maux de l’homme d’aujourd’hui, en minant les racines d’où ils dérivent » (Sagesse antique). Dans une telle perspective, peut également acquérir une valeur philosophique éminente la pensée de Sénèque, qui a été injustement négligée à cause d’une longue tradition, ne lui  reconnaissant aucune citoyenneté philosophique ; dans La philosophie de Sénèque comme thérapie des maux de l’âme, [La filosofia di Senenca come terapia dei mali dell’anima] Reale, reprend, encore une fois, l’idée que la philosophie des antiques – dans ce cas, celle de Sénèque – peut constituer une panacée pour l’âme tourmentée de l’homme moderne. Parmi les disciples les plus brillants de Giovanni Reale, on doit citer Roberto Radice, spécialiste de la pensée de Philon d’Alexandrie et de l’époque hellénistique (en particulier du stoïcisme) et Giuseppe Girgenti, un des plus grands connaisseurs de la pensée de Porphyre – La pensée majeure de Porphyre (1997) [Il pensiero forte di Porfirio], Introduction à Porphyre (1997) [Introduzione a Porfirio] -  et non seulement studieux attentif du néoplatonisme, mais aussi traducteur de nombreuses œuvres de Porphyre.