Popper ha descritto la genesi della sua teoria della conoscenza come il risultato di un confronto, da lui operato in età giovanile, tra la teoria della relatività di Einstein, da una parte, e la psicoanalisi e il marxismo dall'altra. Mentre queste ultime si presentano come teorie capaci di spiegare qualunque fenomeno di loro pertinenza e, quindi, come inconfutabili, la teoria di Einstein fornisce l'indicazione di esperimenti possibili che potrebbero confermarla o confutarla. Partendo da questa constatazione, Popper sviluppa nella Logica della scoperta scientifica una delle teorie scientifiche. Le teorie scientifiche sono costituite da asserzioni universali (ipotesi o leggi) e si ritiene che si arrivi ad esse attraverso un processo di induzione , che parte da asserzioni singolari, cioè da resoconti dei risultati di osservazioni o esperimenti. Ma, come già si era chiesto Hume, è giustificabile logicamente l'inferenza di asserzioni universali da asserzioni particolari, per quanto numerose queste siano? Secondo Popper la risposta è no: dal fatto che molti cigni sono bianchi non si può concludere che "tutti i cigni sono bianchi". Popper respinge, dunque, la logica induttiva; ma così facendo non si elimina ogni distinzione tra al scienza, che è la conoscenza autentica, e la metafisica? In realtà, a suo avviso, è il criterio di verificazione, sostenuto dai neopositivisti, che non fornisce un criterio di demarcazione adeguato tra esse, in quanto consente di concludere che il linguaggio della metafisica è privo di senso ma finisce per distruggere anche le scienze della natura. Esso presuppone, infatti, che solo asserzioni empiriche elementari, cioè resoconti di osservazioni di eventi singolari, permettono di decidere in modo conclusivo della verità o falsità di asserzioni generali, ossia delle leggi scientifiche. Ma se non è logicamente ammissibile l'inferenza da asserzioni singolari a teorie generali, le teorie non potranno mai essere verificate empiricamente; bisogna, dunque, individuare un criterio che permetta di accogliere entro le scienze empiriche anche asserzioni non verificabili. Dal punto di vista della storia delle scoperte scientifiche, alcune idee metafisiche sono state di ostacolo, ma altre, come per esempio l'atomismo, sono state fruttuose. Popper propone, quindi, un altro criterio di demarcazione tra scienza e ciò che non è scienza: si tratta del metodo dei controlli , per cui è scientifico solo un sistema che possa essere controllato dall'esperienza. Tale criterio non esige che un sistema sia capace di essere scelto una volta per tutte ma richiede soltanto che esso possa esser confutato dall'esperienza, cioè sia falsificabile. Popper precisa che la falsificabilità non è un criterio di significato, ovvero non distingue tra quel che ha senso e quel che non ha senso, come avviene con il principio di verificabilità dei neopositivisti, ma traccia una linea di demarcazione all'interno del linguaggio significante. Le asserzioni universali, in cui consistono le teorie, non possono essere derivate da asserzioni singolari, ma possono essere controllate da queste. Il che significa che le asserzioni base, ossia le asserzioni di un fatto singolare (per esempio, che un determinato cigno è nero) possono servire come premesse di una falsificazione. Ma anche queste asserzioni base devono essere controllate inter-soggettivamente; esse, infatti, non hanno quello stato privilegiato di certezza attribuito loro dai neopositivisti. Le osservazioni e gli esperimenti e i resoconti di essi non sono neutrali, ma sono sempre condotti e interpretati alla luce delle teorie. Per questo, secondo Popper, è sempre ingannevolmente facile trovare verificazioni di una teoria: così avviene con il marxismo e con la psicoanalisi, che interpretano ogni fenomeno come verifica positiva della loro teoria. Nella scienza, invece, non possono esserci asserzioni definitive, non più controllabili inter-soggettivamente, ossia non confutabili. Questo non vuol dire che, prima di essere accettata, ogni asserzione scientifica debba essere di fatto controllata, ma solo deve poter essere controllata. Per chiarire in che consista la falsificabilità, Popper precisa che le asserzioni base, che devono servire a falsificare una teoria, hanno la forma di asserzioni singolari esistenziali. La negazione di un'asserzione strettamente universale (per esempio, "Non tutti i corvi sono neri") equivale a un'asserzione strettamente esistenziale (per esempio, "Esiste almeno un corvo che non è nero"). Le leggi di natura hanno la forma di asserzioni strettamente universali, del tipo: "Tutti i corvi sono neri", e, quindi, sono esprimibili come negazioni di asserzioni strettamente esistenziali (ossia, "Non esiste alcun corvo che non sia nero"). Le leggi di natura sono pertanto paragonabili a dei divieti: esse, anziché asserire che qualcosa esiste o accade, lo negano. Le asserzioni strettamente universali non sono dunque verificabili, perché la loro verificazione richiederebbe una esplorazione esaustiva del mondo in ogni tempo per stabilire che qualcosa non esiste, non è mai esistito e non esisterà mai. Se invece è vera una sola asserzione singolare che infrange ciò che la legge proibisce o esclude, allora la legge risulta confutata. Questo significa che una teoria è falsificabile se la classe di tutte le asserzioni base, con le quali essa è in contraddizione o che essa esclude o vieta, non è vuota: queste asserzioni base vietate dalla teoria sono dette falsificatori potenziali di essa. Quanto più una teoria vieta, tanto maggiore è il contenuto di informazioni che essa fornisce e ciò è connesso appunto dall'ampiezza della classe dei suoi falsificatori potenziali. Per scegliere tra teorie bisogna, dunque, tener conto del loro grado di falsificabilità, il quale consiste appunto nel numero maggiore o minore di falsificatori potenziali. Le leggi scoperte nell'indagine scientifica sono sempre ipotesi, ma la cosa essenziale non è tanto discutere quanto sia probabile un'ipotesi, bensì valutare a quali controlli e prove ha resistito, mostrando la sua capacità di collaborazione . A determinare il grado di collaborazione interviene più che il numero dei casi a favore, la severità dei controlli, che dipende dalla semplicità dell'ipotesi più semplice, ossia falsificabile in grado più alto, è anche quella corroborabile a un grado più alto. La conclusione di Popper è che solo la confutabilità o falsificabilità distingue le teorie scientifiche dalla metafisica. In questo senso, egli non può essere scambiato per un neopositivista, che si sia limitato a sostituire la verificabilità con la falsificabilità.